1942年10月，德国空军的两个Ju52三发运输机联队改装Me323D后，易名为第323特种任务战斗航空团(KGzbV323)的第1、第2联队。11月它们开始从西西里岛的特拉巴尼和卡斯特尔维特拉诺飞往北非，为隆美尔的非洲军团在突尼斯的桥头堡运去反坦克和防空的重武器和补给品，以及为驻的黎波里的德国空军补充燃油和弹药。返程时运输伤兵和需大修的Bf109战斗机分解件。11月10日，英军战斗机在突尼斯上空击落一架Me323，还有两架Me323在起飞时遭扫射被毁，这是Me323部队最早的战斗损失。只能昼间飞行的Me323往往和Ju52混编出动，组成的运输机群由三个Bf109或Bf110的三机编队护航。这样一直到1942年末没发生重大损失。此时，大批运输机从地中海战区调往东线，去救援在斯大林格勒被围的鲍罗斯上将的第6军，地中海战区只留下200架Ju52和15架Me323D。此后盟军远程战斗机加强在邦角附近的空中巡逻，德军运输机屡遭袭击。除增加护航战斗机外，部队中的Me323也增加防御武器。货舱门上的7.9毫米MG15被换为13毫米的MG131重机枪，货舱门下方也增设2挺机枪。生产中的D-6型也进行同样改造，并在通讯员舱前后装备两挺MG15机枪。
突击炮，我也能装
刚见到Me323的非洲军团士兵都很惊奇它巨大的体形。但它蒙布的机身中弹易燃烧，使搭乘过的士兵对它评价不高。实际上Me323构造结实，故障率低，还是比较可靠的运输机。
Me323的最大优点是生产工艺简单。开始制造时每架需40000工时，后来降为12000工时。而且在奥贝尔特拉夫堡工厂的工人大多还是陆军惩罚大队中的未熟练工。
Me323的产量1943年1月为12架，2月达到27架。以后平均月产量降为8.5架。德军原打算把第900特战航空联队(KGrzbV900)改装为第323特战航空团的第3联队，但由于Me323的供应不足而作罢。这个时期，生产的Me323全部供给己组建的两个联队和东线的分遣中队。
从1943年2月23日起的8个星期中，第1、第2联队向突尼斯比塞大进行160架次的运输飞行，因盟军战斗机扫射机场而损失不少。4月10日混编在运输机队中的3架Me323D在突尼斯北面被击坠，10日和16日又有3架Me323D在盟军空袭特拉巴尼时被击毁。
4月22日，第5运输航空团(TG5，4月初由KGzbV323改称)的第1、第2联队出动全部可用的16架Me323D向突尼斯空运燃料，它们依例混在Ju52机群中。机群在邦角上空遭英军两中队“喷火”战斗机和南非空军4架P-40战斗机的袭击，14架“巨人”被击落，140名机组人员只有19人生还。两天后，又有一架Me323D在突尼斯基地遭扫射，最后只剩一架“巨人”返回特拉巴尼。遭到毁灭性打击的第5运输航空团只好灰溜溜地撤回德国。这支部队在1200架次出动中运输物资15000吨。其中包括轻武器324吨，卡车309吨，口径150毫米以下的火炮209吨，装甲车95吨，防空与反坦克炮83吨，波尔图堡大型雷达器材42吨……。
“巨人”的改型
德军吸收地中海战区的惨痛教训，又发展Me323的武装强化型。原型第13、14号机在拉普汉姆改造，机头的机枪下移，左右两个视界良好的窗式枪座架设MG131重机枪各一挺，机身两侧也新设MG131机枪的窗式枪座，全机共装备MG131重机枪和MG15轻机枪各4挺。两机机身构造加固，燃油量增加。13号机与D型一样装6台格罗姆-罗纳14N发动机；而14号机原准备改用4台起飞功率达1340马力的尤莫211F液冷发动机，后还是因尤莫发动机难以到手而作罢。13号机成为E-1型的原型。1943年春，“巨人”的生产由齐柏林公司继续，在主翼上面、外侧发动机后方增设两个装20毫米MG151机炮的EDL151泡型炮塔以代替背部枪塔的Me323被称为E-2型。它们中的一架又改装为编队护航用的E-2/WT型，它的主翼上有4个EDL151炮塔，加上机头的旋转炮塔和机身侧的炮座，共装备11门MG151机炮和4挺MG131重机枪，乘员17名，全部炮座都用装甲防护，不再搭运货物。经过试飞，苯拙的E-2/WT型被认为远不如护航战斗机实用，被中止了发展。
被美军拦截的Me323运输机
1944年春，德国全面中止运输机的生产，但“巨人”的发展还在拉普汉姆继续。1943年底由原型16号机发展的Me323F型开始试飞。它装用起飞功率1350马力的尤莫211R发动机，最大起飞重量58.1吨，最大运载量18.3吨，其武装与E-2型一样，10月Me323F-1型的生产计划又被G型取代。原型17号机准备发展为装6台起飞功率1320马力格罗姆-罗纳14R发动机的G型，当G型正在制造中，“巨人”的开发生产被全面中止。
“巨人”还有许多试验计划，一架搭载17.7吨炸弹作投弹试验的“巨人”由He111Z曳航离陆，但它尚未到达投弹高度飞机就失去操纵坠毁，乘员全部死亡。后来发现在几天前由于美军飞机的扫射，它的骨架己受到破坏。
齐柏林公司与法国SNCOSO公司合作发展ZSO523“超巨人”，“ZSO”就是两公司首字母的合成。它的翼展达70米，机长40.25米，全备机重超过50吨，，计划搭载35吨货物。动力为6台功率2100马力的格罗姆-罗纳14R发动机，在3800米高度的最大时速340千米，以时速310千米巡航的航程予定为2000千米。在德军从巴黎溃逃时，ZSO523正处在制作同尺寸木制模型阶段。
结局
1943年4月底，从西西里撤回的第5运输航空团在奥贝尔特拉堡补充了飞机和人员，5月在达姆上校指挥下重返地中海战区。在非洲军团溃灭后调往东线，团部设在华沙，部队分驻在保加利亚的凯斯敏特和罗马尼亚的福克沙尼，由第4航空舰队第2空运司令部指挥撤退德军。以数量不足的飞机应付里加—基洛夫格勒，加拉兹—塞瓦斯托波尔和布加勒斯特—奇里斯多夫地区的空运，一直到1944年5月巴尔干战线德军全面崩溃为止，共出动巨人2000架次以上。此后随着第5运输航空团的撤消，“巨人”的活动也最后结束。
Me323“巨人”共制造201架(也有资料讲为198架)，其中各型别的数量不明。除试验用机外，它们全部供给第323特战航空团及其后身第5运输航空团，在战场上消耗殆尽。这种由滑翔机发展的大型运输机虽然因苯重的机体和缓慢的速度成为战斗机最好的猎物，但它那大容积、低底板的货舱、可开放的机头门扉和多轮起落架的设计被认为是现代军用运输机的鼻祖。
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