武德九年六月，李建成、李元吉终于迫不及待地下了手，他们在酒水中下了毒，李世民喝了酒水之后，毒性发作，吐了几升的血，险些丢了性命。此时又逢突厥入寇，李元吉当上了大军主帅，抽调所有秦王府的精兵猛将，到自己帐下听令。李世民终于意识到，再不动手，自己和部下的性命堪忧，他决定先发制人，在玄武门伏击李建成和李元吉，砍下了两位兄弟的项上人头。根据程知节墓志铭上的记载，程知节参与了玄武门兵变的全过程，是将李世民扶上皇帝宝座的首功之臣，大局安定之后，程知节迁右武卫大将军，李世民即位后，赐他实封七百户。贞观年间，历任泸州（今四川泸州市）都督，左领军大将军，受封普州刺史，改封卢国公。贞观十七年(公元643年)，唐太宗将二十四位功臣的画像放进了凌烟阁，画像与真人一般大小，程知节名列第十九名，成为青史留名的大唐英雄。也是在这一年，程知节转任左屯卫大将军，检校北门驻军，加封镇军大将军，自始至终，他都是唐太宗的亲信。
君择臣，臣亦择君，唐太宗去世后，唐高宗依然让程知节高官厚禄，但君臣之间已经达不到信任有加的地步。贞观一朝的将军大多年纪老迈，又经历过永徽年间的清洗，唐高宗手中可用的统帅级人物屈指可数。唐高宗永徽六年(公元655年)，程知节被授予葱山道行军大总管的职务，率领右屯卫将军苏定方、伊州刺史苏海政等人讨伐西突厥沙钵罗可汗，此次，曾经夜袭卑沙城的右武卫将军王文度被唐高宗任命为副大总管。
显庆元年(公元656年)正月，猎猎军旗向西突厥进发，唐高宗亲自到玄武门为大军饯行，期望程知节能够一举成功。西行路上，风餐露宿，程知节不辞劳苦，带领大军长途跋涉七个月，才找到了阿史那贺鲁的行踪。八月初九，唐军在榆慕谷（今新疆霍城）与西突厥葛逻禄、处月二部遭遇，程知节勇武不减当年，带领大军奋力冲杀，斩首千余级，俘获驼马牛羊数以万计。跟着，唐军乘胜前进，大破西突厥突骑施、处木昆诸部，攻陷咽城（今新疆博尔塔拉），取得了斩首三万级的辉煌战果。十二月，苏海政率领的唐军前锋行至鹰娑川（今新疆焉耆都开河上游），遭遇阿史那贺鲁的两万精锐骑兵，双方展开了天昏地暗的激战，唐军勇猛顽强，突厥军不落下风，战局陷入胶着状态，西突厥别部鼠尼施的两万骑兵加入了战团，西突厥兵马渐渐取得了战场上的优势，唐军以寡敌众，渐渐支持不住，千钧一发之际，苏定方率领五百骑兵赶到现场，向敌阵薄弱处发动了雷霆攻击，唐军一鼓作气，打得突厥军阵脚大乱、拼命逃窜，唐军一路追杀二十余里，斩首一千五百级，俘获战马二千匹，突厥人丢弃的甲仗满山遍野，不可胜计，此时唐军本可乘胜一举平定西突厥，唐军内部却发生了意想不到的事情。
鹰娑川一战唐军虽然取胜，自身折损也为数不少，副大总管王文度以此为理由，向程知节发难，认为唐军轻敌冒进，与军不利，他抬出唐高宗的一道圣旨，要剥夺程知节的指挥权，由自己取而代之，程知节显然认为这道圣旨货真价实，唐军因此停止了追击。苏定方对圣旨的真实性表示了怀疑，他请求程知节囚禁王文度，让唐高宗对这道圣旨进行确认。这道圣旨的真假在历史上颇有争议，但从现有的史料来看，王文度回国后被唐高宗安上了矫诏的罪名，明显是替唐高宗背了黑锅，矫诏按唐律本是死罪，王文度只落得一个“特除名”的处罚，就是罢官三年，以后再当官要降原有官品两级使用，不独如此，三年期限一到，唐高宗就任命他为首任熊津都督，可见王文度是唐高宗颇为看重的亲信，对亲信颁布一道密旨，要他监视程知节的行动，应该是意料之中的事情。这道圣旨使唐军的行动从此听从王文度的意思，产生了很坏的影响。唐军结成一个巨大方阵，把辎重藏在阵中，人马披甲在四周戒备，敌人来了才与之交战，不去主动进攻对方，以保全军队实力。这种战法很快让唐军人困马乏，兵无斗志，苏定方立功心切，十分焦急，他一再劝说程知节，将在外君命有所不受，要求程知节拿出全军统帅的气度，带领唐军轻骑前进。也许是程知节认为圣意不可违，没有接受苏定方的建议，唐军因此未能扩大战果、直捣黄龙。
这时唐军推进到了怛笃城(今哈萨克东南)，数千粟特胡人开城请降，王文度认为，“胡人反复无常，我们来了他们就投降，我们走了他们就反叛，不如杀光他们，夺取他们的资产”，苏定方坚决反对，“如此一来，我们自己就是贼军，有何面目讨伐叛贼”，苏定方当时只是唐军中的一个总管，他的反对最终没起作用，王文度一意孤行，程知节也纵容王文度的行动，投降的粟特胡人无一幸免，统统死在唐军手中。瓜分胡人财物的时候，苏定方坚决不要，以实际行动，与杀降的唐军将领划清界限。程知节显然拿走了自己那一份财物，一代英雄，晚节不保，更为严重的是，屠城杀降，使西域诸城不敢再存归附之念，唐军后勤不继，保障困难，不得不班师回朝。
回到长安后，王文度被免官为民，程知节也因指挥失当成为平民百姓。毕竟是一代元勋，曾经战功赫赫，唐高宗不久又任命程知节为岐州（今陕西凤翔）刺史，再度启用。程知节自知年纪老迈，无意官场争斗，他向朝廷请求退休，得到批准，从此在家颐养天年。麟德二年(公元665年)，程知节去世，朝廷追赠骠骑大将军、益州大都督，陪葬于唐太宗的昭陵。程知节的儿子程处默，袭爵卢国公，程处亮以功臣之子的身份娶了唐太宗的女儿清河公主，授驸马都尉、左卫中郎将，程处弼官至右金吾将军，成为高级禁卫军将领，程处弼的儿子程伯献，开元年间，曾任左金吾大将军。清河公主的坟墓也陪葬昭陵，墓碑上记载了这样的文字，“使持节瀛州诸军事瀛州刺史娄之孙，岐州诸军事岐州刺史镇军大将军(缺)东阿县开国公”，标明了清河公主丈夫程处亮的身世，可见新旧唐书关于下嫁的记载所言不虚。程知节乱世从龙，功成当代，既没象宋朝开国元勋那样被皇帝遣散回家，又没象明朝开国元勋那样被皇帝切瓜砍菜，瓜瓞绵绵，儿孙满堂，与小说中的混世魔王一样，可谓福将。
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