果不出那些提出反对意见的联邦议员所料，麦克累伦置个人好恶于国家利益之上，拒不援救波普，坐视波普的军队遭受重大损失，第二次马纳萨斯战役于9月1日结束，上层不和是北军在这次会战中失败的重要原因。这次战役北军伤亡了1.6万人，南军的伤亡为9200人。
因接连在七日战役与第二次马纳萨斯战役中取胜，罗伯特·李获得巨大声望，被誉为里士满的救星、南军的第一骁将。波普则被解除了弗吉尼亚军团司令的职务，被派往西北边疆去防范印第安人。
这一年秋季，南方发动了唯一的一次协同攻势作战，试图同时攻入宾夕法尼亚、肯塔基和田纳西，罗伯特·李准备将战争引入北方。
9月5日，5万南军涉渡过波托马克河进入马里兰州境内。这时联邦政府的处境不妙，首都被包围着。西部战场上，南军在威胁辛辛那提，并与北军争夺路易斯维尔。虽然罗伯特·李的部队状况并不是很好，但他却很乐观，因为他知道对手是麦克累伦。麦克累伦知道这次已是决死关头，再无后路可退，他一改往日行动迟缓的旧习，率军猛进。
南军这次北上，目标是夺取宾夕法尼亚州哈里斯堡附近的一座铁路桥。这座桥位于萨斯奎哈那河上，是连接西部铁路的枢纽，控制了它就可对华盛顿、费城、巴尔的摩等重要城市发动攻击，还可沿铁路西进，切断联邦政府同西部的联系。这一计划如成功将很可能使联邦政府垮台。但这次一向小心谨慎的罗伯特·李却犯了个错误，他根据以往的经验认为麦克累伦不会很快赶来，因此派杰克逊率领一部分军队去夺取哈普斯渡口，分散了兵力。
9月13日，麦克累伦截获了南部同盟军一份重要情报，第二天联邦军就抢占了有利地形，9月16日，杰克逊抢渡波托马克河与罗伯特·李会师。9月17日，90000万名联邦军将45000名南部同盟军围在波托马克河与安提塔姆河之间夏普斯堡的狭小阵地上，战斗从北向南逐次展开。约瑟夫·胡克部首先攻打南部同盟军的左翼，一场血战过后，埃德温·萨姆纳又率军突进了南军的中央阵地，一位联邦军上校在描述当时的战况时写道：“直杀得天昏地暗，吼声震耳欲聋”。正当联邦军突破联邦军阵地要向纵深发展时，杰克逊的最后一个师从哈普斯渡口出发经强行军到达战场，填补了缺口，把北军赶了回去。这次战役中本来是北军数量占优势，也了解南军的作战方案，但麦克累伦僵化的指挥让这个优势没能得到发挥，与此相对应的是罗伯特·李凭借他高超的军事指挥水平将部队按战事的需要频繁调动，一个南军士兵发挥了两个南军士兵的作用。当南军已是全力以赴不可能再有其他部队投入时，麦克累伦手中却始终握着20000人的预备队不肯投入战场，他之所以这样做是因他实在是被罗伯特·李吓坏了，要留一支部队防备南军的奇兵。
夜晚来临时，两军战成了平局，罗伯特·李本想趁夜反攻，但在被巨大伤亡吓怕了的部下劝说下于第二天晚上撤过了波托马克河。几天后，北弗吉尼亚军团再次渡过波托马克河，首先退到欧佩奎恩河，后又退到库尔佩珀县府所在地。麦克累伦看到南军撤退后十分自豪，大肆吹嘘自己，傲慢的性格再次显现出来，他没有执行林肯追歼罗伯特·李的命令，放过了南军，将本来是一盘占尽优势的赢棋下成了和局。林肯为没有取得彻底胜利而生气，他对支持麦克累伦的那些议员说：“如果说我当初用波普替换麦克累伦是错误的，那么你们已看到我敢于以重新起用麦克累伦来纠正错误。你们看清了在安提塔姆战役中，无论是我还是斯坦顿对麦克累伦都竭尽全力给予支持；你们还看清了，不是政府，而是你们自己先前崇拜的偶像丢失了你们付出惨重牺牲而理应获得的战果，仅以平局结束了这次重大的战役。如果麦克累伦把波特的生力军和其他可利用的军队都投入对李军的战斗，必然会把李军打得溃不成军、狼狈逃窜到河边，并在日落以前俘获大部敌军。“对此，南军的朗斯特里特战后也提道：“我们被打得一败涂地。只要对方在天黑之前再投入生力军就能俘获我军和全部物资。但麦克累伦不懂得这点。”
此战南部同盟军损失13000人，北军损失的11000人。这就是安提塔姆会战，因在沙普斯堡附近，故又称沙普斯堡会战。这次战役在战术上双方虽打成了平手，但在战略上却粉碎了南部同盟的战略进攻，防止了英法等国对南部同盟的承认，使联邦政府的地位得到巩固，北方人民受到鼓舞。罗伯特·李也不是一无所获，他的出击使南方可以安心收获当季的麦子，为长期战争提供了物质基础。
林肯在战争初期一直是以维护联邦统一为旗帜来号召国民支持的，并没有触及奴隶制，目的是团结大多数力量打败南方，同时也给南方留下了讲和的余地。但是战争进行了一年多，南方奴隶主不仅没有和解的意思，反而气焰日益嚣张。面对这种情况，民众对林肯的政策开始产生异议。况且民众踊跃参军，原本是出于义愤，既要恢复国家统一，更要消灭灭绝人性的奴隶制，况且宣布废除奴隶制也会使北方在国际上取得主动，英法等支持南方的国家将迫于道义上的压力而有所收敛。既然南方拒不和谈，北方又在军事上占了上风，现在已到了公开提出废除奴隶制的时候了。
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